治疗视神经脊髓炎谱系疾病的14种免疫靶向 [复制链接]

视神经脊髓炎谱系疾病是一种抗体介导的获得性自身免疫性疾病。近年，多种免疫靶向药物被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病。因为疗效确切，靶向性特异性免疫治疗极大的改变了视神经脊髓炎谱系疾病患者的预后。本文对近几年免疫靶向药物的靶点、疗效、不良反应等进行总结。

1.利妥昔单抗

利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，主要用于清除NMOSD患者外周血B细胞。CD20+B细胞是产生AQP-4ab的浆细胞的前体，利妥昔单抗可以耗竭CD20+B细胞，从而抑制抗体介导的免疫应答和降低AQP-4ab滴度。利妥昔单抗耗竭CD20+B细胞主要靠补体依赖性细胞*作用、程序性细胞死亡、抗体依赖性细胞*作用。然而，目前利妥昔单抗治疗NMOSD的治疗剂量仍各有不同，尚需进一步研究证实其最佳有效合理剂量。

利妥昔单抗的主要不良反应包括输液相关的不良反应、持续性白细胞减少；次要不良反应包括进行性多灶性白质脑病、恶性肿瘤和严重感染，但风险均极低。有研究报道显示，即使给予足剂量、足疗程的利妥昔单抗治疗，仍有17%的患者出现临床复发，原因可能是利妥昔单抗在删除CD20+B浆细胞及记忆B细胞的同时，亦删除了具有保护作用的Breg细胞，导致免疫紊乱加重；亦有可能是转录下调、CD20阴性克隆被动增多导致B细胞表面CD20标记的丧失。有使用小剂量利妥昔单抗治疗怀孕NMOSD病例的报道，利妥昔单抗mg治疗后，患者顺利生产，24个月内无复发，且无明显不良反应。然而，利妥昔单抗对怀孕NMOSD患者的疗效及不良反应需进一步研究证实。

2.乌妥昔单抗

乌妥昔单抗（ublituximab）是新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。与利妥昔单抗相比，乌妥昔单抗的优点：（1）对CD20低表达的肿瘤敏感；（2）与特定的CD20表位结合；（3）相对强化的参与先天性免疫系统的能力，特别是ADCC。乌妥昔单抗已被美国食品药品管理局FDA授予NMOSD的实验性药物孤儿药地位。不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血等。

3.奥法木单抗

奥法木单抗（ofatumumab）也属于新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前已用于治疗慢性淋巴细胞白血病、血管炎性肾炎及IgA肾病的治疗。Jarius等报道1例MOG阳性的NMOSD患者，18个月内应用奥法木单抗4个疗程，年化复发率从2.1降至0.66。奥法木单抗不良反应包括进行性多灶性白质脑病等。

4.Inebilizumab

Inebilizumab的前身为MEDI-，是一种人源化IgG1单克隆抗体，以高亲和力特异性的与CD19蛋白结合，目前被认为对B细胞相关的恶性肿瘤及自身免疫性疾病有效。CD19广泛表达于B细胞上，包括浆母细胞、记忆B细胞等B细胞。

Inebilizumab能够特异地结合浆母细胞表面的CD19蛋白，并耗竭这些浆母细胞，且疗效优于其他以B细胞为靶点的单克隆抗体。目前，Inebilizumab正处于一个全球随机对照临床试验（