来源：21世纪经济报道
作者丨朱萍，实习生，杨宁
编辑丨徐旭
图源丨图虫
当地时间5月3日，世界卫生组织（WHO）在日内瓦召开新闻发布会表示，截至5月1日，全球范围内共有20个国家和地区报告了名儿童出现不明原因急性肝炎。5月5日，印尼卫生部发言人西蒂在雅加达通报，该国3名死于不明病因肝炎病例分别为11岁、8岁和两岁儿童。
美国疾控中心最新发布的《发病率和死亡率周报》（MMWR）提供了9名儿童的疾病信息，他们的血液样本均检测到腺病毒阳性，对5名病毒载量较高的患儿做基因测序证实腺病毒41感染。
加州大学戴维斯分校儿科传染病主任兼儿科副教授DeanBlumberg在接受媒体采访时表示，一般来说，免疫系统健康的儿童感染腺病毒后只会出现一些胃肠道症状，但不会发生肝炎。
不久前，一篇发表在肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》（JournalofHepatology）上的临床研究报告引发了轰动。报告显示，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗（BNTb2）可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。
对此，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）认为，mRNA疫苗与自身免疫性肝炎没有关系，现有证据不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即辉瑞/BioNTech公司生产的疫苗）和Spikevax（即莫德纳公司生产的疫苗）与非常罕见的自身免疫性肝炎（AIH）病例之间存在因果关系。
BioNTech在回复21世纪经济报道记者时表示，他们非常重视与mRNA新冠疫苗BNTb2可能相关的不良反应事件，同时密切监测此类事件并收集相关信息以与全球监管机构共享，但需要考虑导致肝功能障碍的其他原因或促成因素，并且需要结合规模更大的前瞻性研究的数据，才能得出结论。
一位病毒学专家向21世纪经济报道记者指出，上述腺病毒是否有人为基因改造，目前不好确认，需要根据生物信息学研究分析才能作出初步判断。从流行病学角度来看，这个病毒传播效率相对偏低，估计大流行的可能性较小。目前中国还没有相关病情信息案例，但也要做好防范。
与辉瑞mRNA新冠疫苗有关？
4月21日，作者单位包括德国弗莱堡大学医学院、德国慕尼黑工业大学医学院病理研究所、德国癌症协会等，在《肝病学杂志》发表了一项临床研究：一名52岁男性患者，除甲状腺功能减退外无其他病史，在接种2剂辉瑞mRNA疫苗后，出现的急性肝炎的双峰发作（两次接种后均发作）的状况。
研究显示，该患者在接种第一针mRNA疫苗10天后出现黄疸，肝功能检查（LFT）显示为急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎。接种25天，患者住院接受治疗。41天后，患者接种了第二针BNTb2疫苗。第二次接种后20天，患者出现疲劳、恶心等症状，实验室检测表明其出现急性混合性肝炎复发。在第二次接种后26天，患者被转至三级医疗中心接受治疗。
研究人员对患者进行了血清学、聚合酶链反应（PCR）测试，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨细胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。
研究者表示，这名52岁患者的症状与自身免疫性肝炎表现存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治疗。但是患者在接受治疗39天后又复发了，研究者表示是由于布地奈德激素治疗减量后导致的肝炎复发。于是继续药物治疗，此后持续的肝功能检查显示，持续接受治疗八周后患者恢复了正常，患者体内的新冠病毒S蛋白特异性抗体没有显示出显著波动。
除此之外，研究员还发现，患者肝组织中的T淋巴细胞簇（CD8）是其免疫细胞中最丰富的，这与典型的自身免疫性肝炎有所不同。同时，该患者的B型细胞和浆细胞相对较低，与典型的自身免疫性肝炎的B细胞和浆细胞更丰富有所不同。
此外，针对不同免疫细胞亚群的肝实质的空间分析，研究者发现患者的门静脉周围区域存在更广泛的免疫细胞浸润。而且，患者的细胞毒性（CD8）T细胞高度积累，而其他表达颗粒酶B的细胞的水平则保持不变。
研究认为，这名52岁的患者症状不同于典型的自发性免疫性肝炎，后者通常与外周免疫球蛋白升高、浆细胞为主的浸润和突出的界面性肝炎有关。而在这一临床案例中的患者的CD8T细胞在其免疫细胞中的作用更为突出。其中一些CD8T细胞对疫苗接种所诱导的SARS-CoV-2病毒的抗原具有特异性。
据研究参与者、论文通讯作者BertramBengsch接受有据采访中表示，这些病毒特异性CD8T细胞的诱导是由疫苗接种引起的一种常见的保护机制。然而，与绝大多数接受疫苗的人相反，这位特殊的病人患上了这种特殊的肝炎，我们可以在其中找到激活的病毒特异性CD8T细胞。
也就是说，该患者在两次接种辉瑞BNTb2mRNA疫苗后都发生自身免疫性肝炎，而且肝炎主要是新冠病毒刺突蛋白特异性CD8T细胞为主介导的。因此，研究认为患者的肝炎很可能就是接种疫苗诱发的。
4月8日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）认为，mRNA疫苗与自身免疫性肝炎没有关系，现有证据不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即辉瑞/BioNTech公司生产的疫苗）和Spikevax（即莫德纳公司生产的疫苗）与非常罕见的自身免疫性肝炎（AIH）病例之间存在因果关系。并且，PRAC认为，目前不需要对疫苗的产品说明进行更新。欧洲药品管理局则将继续密切
“我们非常重视与我们的mRNA新冠疫苗BNTb2可能相关的不良反应事件，同时密切监测此类事件并收集相关信息以与全球监管机构共享。”BioNTech表示，他们需要考虑导致肝功能障碍的其他原因或促成因素，并且需要结合规模更大的前瞻性研究的数据，才能得出结论。
BioNTech称，正在持续进行的安全性审查也显示，没有证据表明免疫性肝炎与接种BNTb2疫苗相关。与未接种疫苗人群的免疫性肝炎病例报告数量预期相比，该疾病在接种疫苗人群中的报告数量并未高于预期。文献提供了少量的自身免疫性肝炎单个案例报告，指出可能与使用各种新冠疫苗有关。迄今为止，全球已有超过10亿人接种了BioNTech的BNTb2疫苗，接种疫苗的益处高于其风险。
在业内看来，一个个案并不能充分论证，与此同时，此次的不明肝炎很多发生在儿童，各国专家比较一致的观点是，这种肝炎发病与新冠疫苗无关，因为5岁以下儿童不在疫苗适用人群范围之内。
具体结论如何，仍需更多的证据进一步验证。
与腺病毒有关联？
上述提到的多例儿童患不明性肝炎，有观点认为或与腺病毒有关。
英国卫生安全局临床和感染专科主任米拉·钱德表示，卫生部门调查收集的信息越来越多地表明，儿童急性肝炎的增加可能与腺病毒感染有关，但其他潜在原因也不能排除。而且，目前这是一种假设，作为根本原因，但它并不能完全解释临床表现的严重程度。
据了解，腺病毒是常见的病原体，通常会导致自限性感染。它们在人与人之间传播，最常引起呼吸道疾病，但根据类型，也可引起其他疾病，如胃肠炎（胃或肠炎症），结膜炎（红眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。有50多种免疫上不同的腺病毒可引起人类感染。其中，41型腺病毒通常表现为腹泻、呕吐和发热，通常伴有呼吸道症状。英国卫生安全局表示，最可能的致病原因是41型腺病毒，但患病的名儿童中有近半数的儿童并未检测出这种病毒，具体原因还有待调查。
然而，值得注意的是，4月25日，日本厚生劳动省称，日本国内也出现了同样症状的儿童急性肝炎病例。但是，日本这名患者的腺病毒检测结果为阴性。目前，日本厚生劳动省仍在调查其感染原因。
奥克斯纳健康管理系统儿科胃肠病学、肝病学和营养专家IlanaFortgang介绍，肝损伤因素很多，比如肝炎病毒、酒精、自身免疫病等，本次的腺病毒感染可能与某种因素联合形成了双重打击。受新冠疫情影响，儿童免疫系统功能整体下降，可能产生某种特殊的病理反应。
以色列ShaareZedek儿科肝脏科主任EyalShteyer教授以以色列出现的12例病例分析称，这些病例的共同点是均为新冠病毒感染者。新冠病毒可能触发免疫系统过度反应损害肝脏，此前曾报告新冠患者肝炎病例，但比自身免疫性肝炎更罕见，且主要患者是成年人。“我们曾预计在免疫功能低下的成年人中看到肝炎病例，但这次的患者均为儿童，需进一步考虑。”
不过，上述病毒学专家向21世纪经济报道记者指出，可能导致儿童肝炎、肝坏死的疾病种类有很多，并非单一的腺病毒。与此同时，对于流传的该腺病毒被人为基因改造的说法，目前并不能确认，需要更多的生物信息学研究分析才能作出判断。
另EyalShteyer向媒体介绍，医院已被要求将血液样本送到中央病毒学实验室进行更深入分析，下一步将进行病毒检测，通过基因组测序进行更广泛的筛查，寻找任何看起来像病毒或细菌的东西。
世卫发布权威解答
而针对是否与不明原因肝炎是否有联系，世卫组织表示，由于绝大部分不明原因儿童肝炎病例没有接种过新冠疫苗，所以目前可以认为他们患有肝炎并非接种新冠疫苗所产生的副作用。就目前已知的数据来看，二者目前归结的致病因素不同，不明原因儿童肝炎是由腺病毒或新冠病毒引起，德国研究报告的不明原因肝炎患者是以T细胞为介导的自身免疫性肝炎，并不能判定二者存在关联，但究竟是否存在关联还需要进一步研究。
5月4日，针对目前全球范围内儿童急性肝炎的病例研究情况，世界卫生组织发布了9个
1．什么是急性肝炎？
这是一个用来描述肝脏急性炎症的术语。这种病是由一系列传染性和非传染性的原因引起的，急性肝炎一般有甲、乙、丙、丁、戊这五种常见类型。
2．这次儿童急性肝炎的不寻常之处在哪？
严重的急性肝炎在幼儿中很罕见。这次儿童急性肝炎最初的病例来自英国，随后全球多个国家陆续发现并通报了相关病例。
据了解，在目前报告的患者中没有发现导致急性肝炎的常见病毒。此外，根据现有信息研究，该病毒的传播与国际旅行或其他国家并没有太大的关联。
3．是否应该引起重视？
是的，应该引起充分的重视。针对儿童肝炎还需展开进一步工作，如各国继续发现并通报新的病例。最重要的是找到引发急性肝炎的原因，以便能够进一步控制病情并展开预防。
4．导致儿童急性肝炎的主要原因是什么？
关于原因的研究还在进行中，目前主要的假设之一是腺病毒。这是一种常见的病毒，通常会在人和人之间传播，导致患者出现呼吸道症状、呕吐和腹泻。
目前腺病毒感染只是一个假设，它并不能解释所有感染者的情况。据了解，此前有免疫缺失的儿童感染腺病毒后患上肝炎的病例，不同寻常的是，在这轮儿童急性肝炎的病例中，也有健康的儿童发生了感染。
英国研究小组提出，在新冠大流行期间腺病毒循环水平降低，这可能会导致幼儿易感性增加、或者出现新型腺病毒、或是新型冠状病毒与腺病毒合并感染等。这些可能的因素还有待进一步研究。
5．儿童急性肝炎是否与新冠有关？
目前确实有几例患者检测出感染了新冠肺炎病毒。但是因为新冠肺炎在许多受影响的国家依然传播广泛，所以暂时无法确认二者是否相关。
6．儿童急性肝炎和接种新冠疫苗是否有关？
由于绝大多数患病的儿童没有接种新冠肺炎疫苗，没有证据表明儿童急性肝炎与新冠肺炎疫苗接种相关。
7．还会出现更多病例吗？
随着最近全国多个国家病例的不断通报，在确认病因和实施具体的防控措施之前，很可能会发现更多确诊病例。
8．家长应该注意什么？
首先应该强调的是，这不是一种常见的疾病。所以家长应警惕肝炎的症状，如孩子出现腹泻、呕吐、腹痛和黄疸急性发作（皮肤和眼睛颜色变黄），大多数的孩子不会出现发热。如果发现孩子出现相关情况的话，建议尽快寻医。
9．如何预防孩子生病？
家长应监督孩子勤洗手，并且在孩子咳嗽和打喷嚏时尽量让他们捂住口鼻，以减少病毒的传播。
值得注意的是，我国虽然目前没有相关病例报道，但仍对该病情给予了高度
另外，16岁以下儿童如发现任何急性肝炎症状，如食欲减退、厌油腻、恶心、呕吐、纳差、肝区不适、尿黄和黄疸等症状，请及时就医。
北京疾控部门介绍，年1月1日至4月25日北京市累计报告病毒性肝炎例，死亡1例。报告病例中甲型20例、乙型42例、丙型23例、丁型1例、戊型例，无未分型肝炎病例报告。
腺病毒是一种常见的病原体，有90多种基因型可以引起人类感染。常引起呼吸道症状，但根据腺病毒型别不同，也会导致其他疾病，如胃肠炎、结膜炎和膀胱炎等。
北京市疾控中心呼吸道多病原监测系统的数据显示，北京市的腺病毒基因型分布主要为3、7、2、4、1、5、55、21、14、57型，目前尚未监测到基因41型腺病毒的流行。
